【新英格兰医学杂志】双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4)大获成功:9%患者肿瘤完全消失

时间:2018-03-27位置:北京来源:智康博药

导语:针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。

上周,在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1],一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力:

针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。


对于这个临床数据,《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论,执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任,这位老先生也给了一个让人振奋的标题:晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能?

这个临床试验代号CheckMate -214,是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。


临床设计


招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。


临床数据


在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下:



在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组12个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下:



在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。

所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。

其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月,具体如下图:



不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。


到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,IDO抑制剂,细胞因子药物(NKTR-214)等。

参考文献:
[1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018).
[2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373, 23-34, doi:10.1056/NEJMoa1504030 (2015).


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